Эффекты всех потенциальных изменений ключевого гена рака нанесены на карту

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика составили карту всех возможных исходов изменений в гене-супрессоре опухолей под названием VHL, первый шаг в огромном исследовательском проекте по изучению результатов десятков тысяч генетических вариаций в генах, связанных с раком. Эта карта VHL может помочь врачам определить, какие пациенты подвержены риску развития рака почки или могут ответить на определенные препараты. Генетические изменения или вариации происходят, когда одна или несколько строительных блоков ДНК изменяются. Как приобретенные, так и наследственные варианты гена VHL могут увеличить риск рака почки. Но многие люди получают диагноз "варианты неопределенного значения" в гене VHL и не знают, что это означает для их риска рака. В исследовании, опубликованном сегодня в Nature Genetics, исследователи из Крика использовали новый метод под названием насыщенное редактирование генома1, чтобы отслеживать функцию более 2000 различных вариантов VHL в человеческих клетках с течением времени. Они измерили, сколько клеток выжило с каждым вариантом VHL, после чего был присвоен "функциональный балл": чем ниже балл, тем более вреден вариант. Большинство проанализированных вариантов VHL не влияло на выживаемость клеток, что говорит о том, что люди с этими вариантами могут не иметь значительно повышенного риска. Однако некоторые варианты впервые были признаны дефектными, что означает, что пациентам с этими вариантами теперь могут предложить регулярные скрининги для снижения их риска рака. Самые вредные варианты приводили к гибели клеток. Команда обнаружила, что дефектный ген VHL увеличивал активность другого гена под названием HIF. Этот ген необходим для выживания клеток в условиях низкого содержания кислорода, но избыток белка HIF может вызывать опухоли. Удаление HIF из клеток с этими мутациями VHL сохраняло клетки живыми, что показало, что негативные эффекты VHL зависят от HIF. Бельзутифан, препарат, ингибирующий белок HIF, работает только для людей с мутациями, влияющими на количество HIF в клетках. Система оценки, разработанная командой из Крика, может выявить людей с мутациями VHL, которые могли бы получить пользу от лечения бельзутифаном. Наконец, исследователи сравнили свою систему оценки с общедоступными базами данных о раке почки и обнаружили, что их метод может предсказать раковые варианты, ранее выявленные в клиниках, с точностью 100%. Грег Финдли, руководитель группы лаборатории функциональной геномики в Крике, сказал: "Многим людям говорят, что у них есть "вариант неопределенного значения" в гене VHL, и они не понимают, что это означает для их риска рака. Наш функциональный балл варианта может стать клинически полезным тестом для категоризации пациентов. Фактически, мы показали, что пациенты с наименьшими баллами для вариантов VHL склонны заболеть раком почки с наибольшей частотой. Мы сейчас работаем над применением этого метода к большему числу генов, чтобы предоставить этот уровень диагностической точности большему числу людей." Меган Бакли, первый автор и нынешний аспирант Кембриджского университета, сказала: "Путем тонкой настройки метода насыщенного редактирования генома, мы показали, что относительно простой тест может определить, какие варианты VHL делают в человеческих клетках. Удивительно, но многие варианты, потенциально связанные с раком, имели нейтральные баллы в этом тесте, что говорит о том, что система оценки может прояснить ситуацию для пациентов, находящихся в неизвестности по поводу их диагноза VHL." Лаборатория сейчас работает с лабораторией исследований динамики рака в Крике, чтобы отслеживать, насколько хорошо функциональный балл может предсказывать рост опухоли и ответ на лечение у пациентов с мутациями VHL. Они также работают с Институтом Сэнгера и Лондонским институтом исследований рака, чтобы составить карту всех эффектов вариантов всех 15 других генов риска рака. Это исследование было проведено в сотрудничестве с лабораторией Женя Ивакина в больнице Сик Кидс в Торонто, Канада, лабораторией динамики рака в Крике под руководством Самры Турайлик, а также Афиной Ганнер и коллегами из Университета Фрайбурга в Германии. Финансирование было предоставлено Институтом Фрэнсиса Крика, Cancer Research UK, VHL UK/Ireland и German Research Foundation.