Перепроектирование раковых опухолей для их самоуничтожения и устранения устойчивых к лекарствам клеток

Лечение рака может иногда напоминать игру с неожиданными трудностями. Заболевание может стать устойчивым к лечению, и врачи не могут предугадать, когда и где возникнет новая резистентность, что ставит их на шаг позади. Но команда исследователей из Университета штата Пенсильвания нашла способ перепрограммировать эволюцию болезни и сделать опухоли более поддающимися лечению.

Они создали модульную генетическую схему, которая превращает раковые клетки в "Троянского коня," заставляя их самоуничтожаться и уничтожать соседние устойчивые к лекарствам раковые клетки. Проверенная на человеческих клеточных линиях и мышах, схема показала способность обходить широкий спектр резистентности.

Результаты были опубликованы сегодня (4 июля) в журнале Nature Biotechnology. Исследователи также подали заявку на патент технологии, описанной в статье.

"Эта идея возникла из разочарования. Мы неплохо развиваем новые лечебные методы для борьбы с раком, но как нам думать о потенциальных лекарствах для более поздних стадий рака?" - сказал Джастин Притчард, доцент биомедицинской инженерии и старший автор статьи. "Генетические приводы отбора – это новая мощная парадигма для терапии против рака, руководящейся эволюцией. Мне нравится идея использовать неизбежность эволюции опухоли против нее самой."

Современные персонализированные лекарства от рака часто терпят неудачу не из-за их низкой эффективности, а из-за присущей раку разнообразности и гетерогенности, отметил Притчард. Даже если первичное лечение эффективно, со временем развивается резистентность, и лекарство перестает действовать, позволяя раку возвратиться. Врачи опять оказываются на начальной точке, повторяя процесс с новым лекарством, пока вновь не появляется резистентность. Этот цикл продолжается, пока все возможности не будут исчерпаны.

"Это своего рода игра с неожиданными трудностями. Никак не предскажешь, где и как проявится следующий "удар", а значит, непонятно, какое лекарство будет лучшим для лечения опухоли. Мы всегда оказываемся неподготовленными," - сказал Скотт Лейоу, постдокторант кафедры биомедицинской инженерии и ведущий автор исследования.

Исследователи задумались, можно ли получить преимущество. Можно ли устранить механизмы резистентности до того, как раковые клетки эволюционируют? Можно ли вызвать появление определенной проблемы, к решению которой они готовы?

Что началось как мысленный эксперимент, оказалось рабочим решением. Команда разработала модульную схему, или двойной переключатель гена отбора, для введения в клетки немелкоклеточного рака легких с мутацией гена EGFR, которая является биомаркером для уже существующих препаратов.

Схема включает два гена, или переключателя. Первый позволяет включать и выключать устойчивость к лекарствам. С включенным первым переключателем клетки становятся временно устойчивыми к определенному препарату. При лечении опухоли убиваются чувствительные клетки, оставляя устойчивые и небольшое количество резистентных клеток. Устойчивые клетки начинают расти, подавляя резистентные клетки и препятствуя их эволюции.

Опухоль в основном содержит генетически модифицированные клетки. С выключением первого переключателя клетки вновь становятся чувствительными к лекарству. Второй переключатель включает терапевтический груз, содержащий ген самоуничтожения, который позволяет модифицированным клеткам производить токсин, убивающий как модифицированные, так и соседние клетки.

"Он не только убивает модифицированные клетки, но и окружающие их устойчивые клеточные популяции," - сказал Притчард. "Это критически важно. Нужно избавиться именно от этой популяции, чтобы опухоль не росла вновь."

Сначала команда смоделировала популяции опухолевых клеток и проверила концепцию с помощью математических моделей. Затем они клонировали каждый переключатель, упаковали их в вирусные векторы и протестировали функциональность на линиях человеческих раковых клеток. После успешного тестирования они объединили переключатели в единую схему и повторили эксперименты на мышах.

Команда не только проверила работоспособность схемы, но и убедилась в ее надежности в различных условиях. Тестирование системы с использованием сложных генетических библиотек вариантов резистентности показало, что генетический привод способен эффективно противостоять всем возможным генетическим путям развития резистентности в опухолевых популяциях.

И это сработало: небольшого числа модифицированных клеток было достаточно, чтобы захватить популяцию раковых клеток и устранить высокую гетерогенность. Притчард отметил, что это одна из главных сильных сторон работы как концептуально, так и экспериментально.

"Прелесть в том, что мы можем атаковать раковые клетки, не зная заранее, что они собой представляют, не ожидая их роста или развития резистентности, поскольку когда это произойдет, будет уже слишком поздно," - сказал Лейоу.

Исследователи сейчас работают над тем, чтобы перевести эту генетическую схему на уровень, позволяющий безопасно и избирательно доставлять ее в растущие опухоли и метастатические образования.

Среди авторов статьи от Университета штата Пенсильвания: Марко Аркетти, Шун Яо, Иван Сокирний, Джошуа Рейнольдс и Зейу Янг. Соавтор Хайдер Инам на момент исследования был аспирантом и сейчас является научным сотрудником в Броадовском институте MIT и Гарварда. Доминик Водарц из Калифорнийского университета в Сан-Диего также внес свой вклад в работу.

Исследование поддержали Фонд HITS Институтов наук о жизни, Национальный институт рака и Национальный институт биомедицинских изображений и биоинженерии.